本共识由俞文华教授团队翻译整理
编译：王昊、孙承龙、应翔
审校：俞文华教授
导读
三叉神经痛是最常见的脑神经疾病，以一侧面部三叉神经分布区内反复发作的阵发性剧烈痛为主要表现，多发生于中老年人，右侧多于左侧。近日，法国头痛协会（SFEMC）及法国神经外科协会（SFNC）联合发布了典型三叉神经痛的诊断与治疗指南，其工作组将这一论题（三叉神经痛）细分为如下几个主题：三叉神经痛的解剖与病理；三叉神经痛的流行病学，自然病程，疾病谱及阳性临床诊断；三叉神经痛的鉴别诊断；三叉神经痛影像学表现；三叉神经痛药物治疗；三叉神经痛手术治疗。近日俞文华教授团队组织编译团进行全文编译，本期分享的是本指南的三叉神经痛的药物治疗，供大家参考。
既往回顾法国指南中译版丨典型三叉神经痛的诊断与治疗指南第1期
法国指南中译版丨典型三叉神经痛的诊断与治疗指南第2期
法国指南中译版丨典型三叉神经痛的诊断与治疗指南第3期
法国指南中译版丨典型三叉神经痛的诊断与治疗指南第4期
精彩图片回顾
Fig.1–Cutanomucosaltitoisofthtigminaldivisions.
Fig.2–Tigminalsomatotopia–schmaofthsnsoyfibs.
第五期：三叉神经痛的药物治疗
1.一般情况
三叉神经痛的疗效很难评估，因为这类疾病的罕见，导致病例数量足够且方法健全的临床试验很少（45-47）。美国与欧洲的指南分别出版于年和年（45,48）。所有的随机对照试验都是为了CTN进行的。只有原发性三叉神经痛的开放研究被报道了。研究主要涉及抗癫痫药物。尽管困难重重，为了对不同治疗CTN的方法进行验证和分级，对CTN进行方法论上的临床研究是有必要的（49）。值得注意的是，IHS还没有发布关于三叉神经痛的药物对照试验指南。
2CTN的药物评估
2.1.卡马西平。卡马西平，一种钠离子通道阻滞剂，在它被广泛运用于抗癫痫之前，早在19世纪60年代就被运用于治疗三叉神经痛。并持续作为三叉神经痛治疗的参考药物[45,48]。采用双盲设计的四项随机对照试验表明卡马西平优于安慰剂[47]。但是，必须指出的是，在最近的考克伦审查中认为这些旧的试验方法的可信度是薄弱的[47]，特别是RockcliffandDavis()的报道仅仅包含9例患者。在Killian()的交叉试验中，27例患者中有19例患者使用卡马西平5天后有极好的疗效（从每天mg增至mg），没有患者使用安慰剂。在Nicol()14天的交叉试验中，20例患者中有15例患者使用卡马西平有效或效果好（从mg增量至2mg/天），6例患者服用安慰剂。这两项试验的Cochanmta分析得出结论，卡马西平优于安慰剂(RR=6.02,95%CI:2.82–12.85)[47]。Campbll()的实验没有进行Cochanmta分析，因为他没有报告总体疼痛反应，结果显示，服用卡马西平-mg/天的患者最大疼痛强度平均下降58%，而安慰剂组患者最大疼痛强度平均下降26%。
这四个对比安慰剂的试验表明(gadA)，卡马西平是治疗三叉神经痛的有效方法，在使用卡马西平的患者中，至少有70%的患者可以得到完全的初始缓解[50]，需要治疗的人数（NNT）小于2[46,47]。卡马西平降低了神经痛发作的频率和强度，对自发性或诱导发作的疼痛皆有疗效[46]。
卡马西平也在其他一些随机对照试验中与其他药物进行了对比研究，并被发现疗效与妥卡尼（氨酰甲苯胺）[51]和奥卡西平[52]相当，优于哌咪清（双氟苯丁哌啶苯并咪唑酮）[53]。
它的疗效应该与它常有的副作用相权衡。在随机对照试验中，接受卡马西平治疗的受试者有3.4例产生轻微的副作用，24例产生严重的副作用[47,54]。在对95名使用卡马西平治疗的患者进行的回顾性研究中，98%的患者的平均剂量为毫克(-1毫克)，不良反应导致27%的受试者治疗中断，治疗时间中值为8.6个月[55]。最常见的副作用是中枢神经系统(CNS)眩晕、共济失调、嗜睡、疲劳，以及少量的复视、适应障碍、混乱或焦虑。这些中枢神经系统的作用影响到40%的病人，老年人为主[56]。血液检查可提示低钠血症。严重的不良反应是罕见的，但会导致血液病，包括贫血[56]、皮疹伴Lyll或Stvns-Johnson综合征，或全身超敏反应[57,58]。卡马西平也是一种酶诱导剂，具有强力抑制几种药物的作用，包括抗凝剂(抗维生素K和新型抗凝剂)、抗逆转录病毒药物、他汀类药物、某些抗高血压药物和口服避孕药[59]。
卡马西平在法国已被用于三叉神经痛和舌咽神经痛的治疗，包括片剂（毫克;毫克和毫克的非咀嚼缓释片）和口服液（20mg/1ml）。最初的剂量是-mgDID或TID。推荐患者逐步增加剂量，直到获得疼痛缓解，然后逐渐减少到最低有效剂量（看产品标签）[60]。每日最大的推荐使用量为1mg。每日分三次服用推荐剂量，并在洗脸和刷牙前30-40分钟前使用可能更有效。首选传统的配方，缓释片产生较低的血清水平但需要较高的剂量[61]。然而，缓释片可能仅仅在睡觉时是有用的。
服用卡马西平的禁忌症包括房室传导阻滞，对已知活性化合物或其辅料的过敏，骨髓发育不良史，肝卟啉症史，以及接受tlapvi和vaiconazol药物治疗的患者。许多药物与这种酶诱导物的相互作用都在药品使用说明书中有详述，用药前需仔细阅读[60]。
在开始治疗前，建议先进行血细胞计数和肝功能检查，在第一个月中每周进行一次，然后在临床中酌情使用。在老年患者开始治疗之前，需做心电图排除心律失调。
在发生过敏性皮肤反应、肝功能变异、血液细胞计数的明显变化（提示粒细胞缺乏）或再生障碍性贫血（少见）时，应停止使用卡马西平。在亚洲人群中，HLA-B-和卡马西平诱导的Stvns-Johnson综合征和表皮毒性坏死之间有很强的相关性，但在欧洲人群中并不存在，欧洲人口中最近描述了与HLAA*的联系[62]。
卡马西平治疗三叉神经痛是有效的，并为至少70%的治疗患者提供了初步的缓解。卡马西平在法国获得了经典三叉神经痛（CTN）治疗的许可。在没有禁忌症的情况下，是一线治疗药物。但这种治疗可以引起严重的副作用，需要监测。
2.2.奥卡西平。这是卡马西平的衍生物，目的是减少卡马西平的副作用，是三叉神经痛的另一种治疗方法[46,49]。四项随机对照双盲试验以及卡马西平对照试验证实了奥卡西平的疗效，包括一项在德国xtnso发表的[63]和其他形式发表的文献，总共名患者的mta-analysis[53](B级)。其剂量为-1毫克/天，与卡马西平相似。88%的患者在较好的耐受性和更少的药物相互作用的情况下，减少了50%的疼痛发作频率。
在一项对35名对卡马西平无反应的患者进行的开放性研究中，发现奥卡西平是有效的[64]。在对83名用奥卡西平治疗的病人的回顾性研究中，94%的患者是在1毫克的中值剂量(-1mg)是即有好的疗效，在平均13个月的治疗后，不良反应导致了18%的患者停止治疗[56]。
最常见的副作用是CNS效应，嗜睡、不稳定和眩晕，但它们比卡马西平少3倍。严重的皮肤反应(Lyll或Stvns-Johnson综合症)是非常罕见的，严重的不良血液反应(再生障碍性贫血)也是如此。相对的，据报道，有2.7%的患者使用奥卡西平治疗不同的适应症时出现了通常无症状、不需要治疗的低钠血症（低于mmol/L）[60]。DiStfano等[56]的研究中，83例三叉神经痛患者中有5例因低钠血症停止治疗。在临床试验中获得的经验表明，在减少剂量、退出治疗或对症治疗(如限制液体摄入)后，血清钠水平会恢复正常[60]。最后，奥卡西平是一种较弱的酶诱导剂，可以抑制口服避孕药的疗效。
在法国，奥卡西平被用于治疗三叉神经痛。片剂的剂量为、和毫克。初始剂量通常为mg/天DID。，然后每隔几天增加毫克，最后到-1毫克/天。唯一的禁忌是过敏反应。
在患有与低钠血症相关的肾脏疾病，或者是接受低钠药物（例如利尿剂、去氨加压素）、非甾体抗炎药（例如吲哚美辛）治疗的患者开始使用奥卡西平前，建议检查血清钠水平。血清钠应在两周后检查，然后在开始治疗的前三个月中每月或根据需要检查。同样的建议也适用于老年人。
奥卡西平可能是CTN的有效治疗方法。它可以在卡马西平无效或不耐受后使用。药物的这种治疗用途未被标志。
2.3.拉莫三嗪。我们还没有找到拉莫三嗪对与安慰剂作为单一治疗药物对比治疗CTN的随机对照试验。
已有两项公开试验显示拉莫三嗪治疗CTN有疗效[65,66]。
此外，一项包含拉莫三嗪、与卡马西平、苯妥英钠、安慰剂的双盲交叉实验，有14名患者，持续14天，拉莫三嗪在4天内增加到50-mg/d，在这个低强度的研究中(使用复合指标的疗效)拉莫三嗪比安慰剂稍微有效(RR不显著)。用拉莫三嗪治疗10例有所改善，安慰剂组8例[68]（gadC）。
在一项非随机交叉和开放比较试验中，在21例患者中，13名拉莫三嗪治疗患者获得了缓解，而19例卡马西平患者获得了缓解[69]。
在法国治疗三叉神经痛非拉莫三嗪适应症。拉莫三嗪的剂量是25、50、、mg。由于过敏反应的风险，头两周成人的初始剂量应为25mg/d。在接下来的两周内，剂量增加到50mg/d，然后每1-2周增加50-mg/d。不应超过这个剂量增加率，并且不推荐Zakzwska提出的快速升级的方案[67]。即使有了这些预防措施，用于癫痫治疗的拉莫三嗪在成年人中严重皮肤反应的发生率大约是1/，50%的患者有Stvns-Johnson综合症(1/)[60]。
拉莫三嗪对三叉神经痛的治疗可能有效，但疗效似乎比卡马西平较差。如果对卡马西平或奥卡西平无效或不耐受，可以考虑使用。Lamotigin在法国没有用于三叉神经痛的市场批准，有过敏皮肤反应的风险。
2.4.苯妥英钠。历史上苯妥英钠是第一个用来治疗三叉神经痛的药物。开放性研究中发现了其有效性[]，但没有任何随机对照试验证实。其获益/风险比低于卡马西平。
虽然苯妥英钠在法国有治疗三叉神经痛的市场批准，但它的疗效不如卡马西平，并引起许多不良反应，故不推荐。
2.5.其他的抗癫痫药物。个别病例显示加巴喷丁有效[46]。在一个包含三种治疗方案的小型随机试验中，加巴喷丁联合在扳机点反复注射罗哌卡因能够改善疼痛和生活质量，与单独使用加巴喷丁相比，单独使用罗哌卡因注射液治疗无效[73]。
两项公开的前瞻性研究，包括总共例患者，均显示了普瑞巴林的疗效[74,75]。
在三名患者进行的随机双盲交叉试验研究中，托吡酯在初始阶段是有效的，但经过长时间的治疗后，治疗失效[76]。在一项小型开放研究中，8例患者（50-mg托吡酯）中有3例完全缓解，3例中度改善，2例未改善[77]。在对所有在中国进行的六项随机对照试验的荟萃分析中，包含总共名患者，初步提示，托吡酯似乎比卡马西平更有效[78]。这两种药物在一个月的治疗效果、两个月的缓解率和不良反应率之间没有差别。mta分析的作者考虑应该进行进一步的国际试验[78]。
一项小型开放研究中，10名接受高剂量(0mg/d)左乙拉西坦治疗的患者中有4人有效[79]。在对25例经典或继发性三叉神经痛的开放研究中，左乙拉西坦添加到其他正在进行的治疗中是有效的[80]。
其他的小型开放研究表明，其他的抗癫痫药物(氯硝西泮，丙戊酸钠)有治疗作用，但显示改善的病人比例低于卡马西平[46]。
2.6.巴氯芬。自20世纪70年代以来，非抗癫痫药物已用于三叉神经痛的治疗，并成为年Cochan综述的主题[81]。这个Cochan综述没有包括弗洛姆等人的研究[82]，因为这个巴氯芬试验包含的实验对象太少。在这一独特的随机交叉试验中，10名患者中有7人在治疗7天后，使用巴氯芬(40-80mg/d)的神经痛发作次数减少，而没有使用安慰剂的对照组[82]。这项研究也有一个开放的阶段，有50名患者，卡马西平在有效剂量下无效或不能耐受时，单独使用巴氯芬或与卡马西平联合使用后70%的人被报道长期服用巴氯芬有效[82]。
这种抗痉挛剂在法国没有获得三叉神经痛(C级)的市场批准。巴氯芬有多重剂型，低剂量（5-15mg/天TID）开始，每3-4天加量，直至最佳剂量30-80mg/天。因为其可能诱发致命的戒断症状，禁止突然停药，其表现类似痉挛患者接受蛛网膜下腔注射(见标签文件)。唯一的禁忌是超敏反应。最常见的副作用是在治疗早期的镇静作用、嗜睡和恶心。
巴洛芬对三叉神经痛可能有效，但没有市场批准。它只能在不耐受卡马西平或奥卡西平的情况下使用，或在疗效不足(专家共识)的情况下与二者之一联合使用。
2.7.其他非抗癫痫药物。简单的止痛剂、可待因、阿司匹林和非甾体类抗炎药物都不推荐使用，因临床显示无效[81]。
一项由Lindstom和Lindblom[51]进行的随机交叉双盲研究将卡马西平与一种抗心律失常药物，利多卡因的类似物，妥卡尼（tocainid）在12例患者中进行比较。作者发现两种药物疗效没有区别，但第一阶段治疗结果没有报告。Tocainid由于有致命的粒细胞缺乏症的风险而退出市场。
Lchin等[54]报道了一项随机双盲交叉实验，在68例患者中比较卡马西平(-1mg/d)与抗精神病药物pimozid(4-12mg/d)治疗8周的效果。结果提示Pimozid优于卡马西平。在研究的第一阶段，开始研究后的六周，pimozid的神经痛严重程度降低了78.4%，而卡马西平则降低了49.7%(平均差异27.70%[95%CI20.88-36.52%])。结合两期治疗，68例患者中有48例采用pimozid治疗有效，27例采用卡马西平有效。有86%的患者服用pimozid有(镇静、震颤、锥体外综合征的)不良反应。
Pimozid可能是治疗三叉神经痛(C级)的有效方法，它没有市场批准用于三叉神经痛的治疗，由于其副作用(专家共识)而不推荐。Pimozid在法国有1和4毫克的片剂(Oap，无商标)。它的禁忌症和不良反应可能受到其他精神抑制药的干扰（即服用Pimozid的患者多同时服用其他nuolptics）[60]。
抗痉挛剂Tizanidin没有在法国上市。在Viming等人()包含12名患者的随机双盲试验中，疗效低于卡马西平，但差异无统计学意义[83]。在另一项随机双盲交叉研究中（样本量小，包括难治性CTN患者）tizanidin优于安慰剂,10名患者中有8名患者使用tizanidin减少了神经痛发作的频率，但6名选择继续服用tizanidin的患者在一到三个月内都有神经痛复发。
2.8.局部麻醉剂。在一个三种治疗方案的小随机试验中，加巴喷丁与在扳机点反复注射罗哌卡因对疼痛的缓解比加巴喷丁单独治疗的效果更好，单独在扳机点反复注射罗哌卡因无效。[73]
在一项45例的随机研究中,在每个扳机点一周注射一次罗哌卡因(2毫升，2毫克/毫升）持续一个月联合卡马西平(-mg/d)与使用生理盐水疗效相当,但使卡马西平在1-6个月的日剂量显著减少。[85]。
在法国，年专家共识关于局部麻醉治疗疼痛，认为外周阻滞三叉神经V1、V2、V3证据不足。观察数据报告85%的局部麻醉阻滞或神经阻滞有短暂改善[86]。现在的观点认为，这种治疗方法不可取。
2.9.肉毒素注射。在一项公开的研究中，注射肉毒杆菌毒素在13名接受治疗的患者中是全部有效的[87]。
9项研究对A型肉毒杆菌毒素A在CTN中的作用进行了分析，有四个随机双盲研究[81,88,90]和5个案例研究。肉毒素有有效性存在很大争议，一项系统的回顾提出目前证据不足以证明肉毒素注射是有效的[91]。事实上，许多要点仍然需要用严格的方法进行临床试验:精确的量和注射点的定位;最佳剂量;与触发区存在的关系；充分的随访证实治疗效果。现在的观点认为，这种治疗方法不可取。
3.不同药物对CTN的疗效
对于治疗CTN，目前尚无与安慰剂对比的相关药物随机双盲试验。大多数开放性的研究都
