慢性疼痛不可避免地会导致负性情感反应，长时间的负性情感体验既可使痛的感觉加重，也会引起慢性疼痛患者并发精神系统疾病如抑郁、焦虑、失眠等。随着病理性疼痛病程的迁延，这两种成分相互影响交织在一起形成恶性循环，这也是慢性疼痛迁延不愈的重要原因之一，更有甚者形成疼痛-抑郁（焦虑）共病状态。因此，研究慢性疼痛是如何影响情感相关脑区的脑功能，情感相关脑区是怎样调控疼痛主观感觉信息，将在大脑水平揭示和拓宽慢性疼痛发生发展机制。徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室主任曹君利教授课题组以中脑多巴胺奖赏系统为切入点，综合利用在体和离体投射选择性电生理记录、光遗传学、条件性基因敲除、神经药理等神经科学研究技术，在慢性坐骨神经结扎引起的神经病理性疼痛模型上，系统阐明了慢性疼痛状态下，中脑奖赏系统中的腹侧被盖区的多巴胺神经元兴奋性增加，并通过向其投射靶区伏隔核释放脑源性神经营养因子参与调节慢性疼痛的发生发展，该研究揭示了一个新的慢性疼痛调控的神经环路机制。《麻醉·眼界》杂志有幸采访曹君利教授，请他谈谈该研究的一些细节，以为广大麻醉科医生提供研究思路。
关键词1：奖赏系统与疼痛调控
《麻醉·眼界》杂志：您为什么选择奖赏系统来研究慢性神经病理性疼痛的调控机制？您的研究提示了奖赏系统在疼痛调控中发挥怎样的作用？
曹君利教授：在慢性神经病理性疼痛发生发展过程中，中脑腹侧被盖区多巴胺神经元兴奋性改变是调控疼痛感觉行为的重要细胞机制，该效应是通过多巴胺神经元投射的下游靶区伏隔核介导，该研究揭示了一个新的慢性疼痛调控的神经环路机制。
现代医学的观念认为急性疼痛是一种症状，慢性疼痛是一种疾病。慢性疼痛已经成为“一个重大的公共卫生难题，与其他任何常见的、疑难的、多发性慢性疾病（例如糖尿病与癌症）具有同等重要性”。更为重要的是，慢性疼痛不可避免地会导致负性情感反应，长时间的负性情感体验既可使痛的感觉加重，也会引起慢性疼痛患者并发精神系统疾病如抑郁、焦虑、失眠等。随着病理性疼痛病程的迁延，这两种成分相互影响交织在一起形成恶性循环，这也是慢性疼痛迁延不愈甚至形成疼痛-精神系统疾病共病的重要原因之一（图1）。因此，明确中枢神经系统是怎样协同调控痛感觉信息和负性情感对于最终揭示慢性疼痛机制是至关重要的。我们的工作是对这一问题的初步探索，在一特定的神经环路水平回答了与情感调控的神经环路是如何调控疼痛感觉行为。
大多数疼痛机制研究把脊髓作为研究对象，一些经典的疼痛理论（如闸门控制学说和中枢敏化理论）也是基于脊髓水平的疼痛机制研究结果。一直以来，在疼痛研究者的眼里，脊髓近乎等同于“疼痛调控的中心”，这一理念导致大脑在疼痛，尤其是慢性疼痛，调控中的作用的研究没有得到足够的重视。
疼痛是与意识相关的多维性主观感受（感觉成分）和情感体验（情感成分）。疼痛的情感体验是与疼痛刺激密切相关的厌恶、焦虑、恐惧以及迫切想终止疼痛刺激的愿望等，是疼痛后产生的各种负性情绪，是高级中枢对疼痛相关信息整合的结果，这种疼痛导致的负性情绪对慢性疼痛的发展将会有更加长久和深入的影响，其相关机制可能比疼痛本身更为复杂。近年来，脑功能成像领域的研究表明，多个皮质和皮质下结构或神经环路如体感皮质、前扣带回和中脑多巴胺奖赏环路等，这些结构与参与疼痛信号传递和调控的丘脑、中脑导水管周围灰质、中缝核群、蓝斑核等形成了复杂的疼痛脑网络（painmatrix），共同介导了慢性疼痛的发生发展和维持过程。因此，以脊髓为中心的疼痛研究机制无法全面阐释疼痛，特别是慢性疼痛的发生发展过程。
生活兴趣（interests）的丢失和心境（mood）改变是慢性疼痛和抑郁症患者共有的症状，由富含多巴胺（DA）神经元的中脑腹侧被盖区（VTA）及其投射区伏隔核（NAc）、前脑皮层（PFC）、杏仁核（amygdala）和海马（hippocampus）等组成的中脑多巴胺奖赏系统在兴趣的产生和维持以及心境调节中发挥重要作用。中脑多巴胺奖赏系统与痛觉调制密切相关的核团（如丘脑、中脑导水管周围灰质等）有广泛的的纤维联系，因此，中脑奖赏系统可能是痛感觉信息处理和负性情感调控共享和介导疼痛-抑郁（抑郁-疼痛）的脑机制。
中脑多巴胺奖赏系统由VTA及其投射靶区NAc、PFC、杏仁核、海马等组成，VTA是产生该系统核心神经递质多巴胺的主要部位。中脑多巴胺奖赏系统主要参与神经精神疾病及药物成瘾有关的奖赏效应，因此，该系统常被称为奖赏环路。近年研究表明，该系统不仅与奖赏效应、情绪调节和情感体验相关，也是调控疼痛感受的重要神经环路，如：健康受试者预期可能发生伤害性刺激时，VTA区神经元活性增高；对于卒中后疼痛患者，进行NAc脑刺激治疗可缓解疼痛。
我们在慢性坐骨神经结扎（CCI）引起的神经病理性疼痛模型上，利用离体脑片和在体神经电生理记录发现，结扎对侧的VTA区多巴胺神经元放电显著增加;VTA区局部注射一些药物抑制多巴胺神经元放电能有效缓解疼痛症状；我们利用投射选择性的神经电生理记录和Fos表达技术研究发现，是投射到伏隔核的VTA多巴胺神经元放电显著增加；进一步我们利用逆行病毒追踪结合光遗传学技术特异性抑制VTA-NAc神经环路的兴奋性，发现在黄光刺激VTA区时动物的热痛阈值明显升高，提示抑制投射到伏隔核的VTA多巴胺神经元放电能缓解疼痛行为。这些研究结果说明：VTA区多巴胺神经元兴奋性改变是调控疼痛感觉行为的重要细胞机制，该效应是通过多巴胺神经元投射的下游靶区NAc介导，该研究揭示了一个新的慢性疼痛调控的神经环路机制。
关键词2：脑源性神经营养因子与疼痛调控
《麻醉·眼界》杂志：脑源性神经营养因子（BDNF）是重要的内源性神经调质，其与疼痛的发生发展联系密切，请您解释奖赏系统中的BDNF是如何调控疼痛的？
曹君利教授：在中脑奖赏系统，VTADA神经元合成BDNF，通过顺行轴突转运将其从VTADA神经元胞体运转到VTA投射靶区中的轴突末梢，BDNF从轴突末梢释放后，作用于靶区神经元上的TrkB受体介导相应的生理或病理反应，BDNF在靶区轴突末梢的释放很大程度上依赖于VTADA神经元放电频率和放电模式。VTADA神经元调节BDNF在其投射靶区的释放可能是中脑奖赏系统选择性调控疼痛感觉与负性情感的分子机制。
BDNF在痛觉调控和慢性疼痛发展中的作用已有大量研究证实，但这些研究大多集中在脊髓水平，脊髓上水平BDNF信号通路调控疼痛的机制尚不明确。近年研究证实，中脑多巴胺奖赏系统BDNF信号通路在调控应激相关的负性情感体验和精神系统疾病发展中的发挥重要作用。如：厌恶刺激作用于VTADA能神经元，抑制BDNF在mPFC的释放，从而导致厌恶行为的产生，增加mPFCBDNF表达可消退厌恶记忆。在社交挫败应激所致的抑郁模型中，易感动物的抑郁样症状与VTA多巴胺神经元放电和BDNF释放增加有关。中脑奖赏环路BDNF信号通路是否参与调控疼痛感觉行为尚不清楚。
我们对中脑奖赏系统BDNF信号通路对疼痛感觉调控作用进行系统研究，发现：①在CCI引起的慢性神经病理性疼痛模型上，结扎对侧的VTA和NAc区的BDNF蛋白水平表达均明显增加，但mRNA水平BDNF表达仅VTA区表达增加，而NAc没有改变，抑制VTA区DA神经元放电,能显著抑制NAc区BDNF蛋白表达和释放水平的增加；②在NAc抑制BDNF信号通路能产生显著的抗伤害效应；在NAc区给予外源性BDNF也能逆转抑制VTADA神经元放电产生的抗伤害效应；③在VTA区内注射蛋白合成抑制剂非特异性抑制BDNF合成能有效缓解疼痛行为，该效应也可被NAc内给予外源性BDNF逆转；④最后我们利用BdnfloxP/loxP转基因动物结合病毒工具特异性敲除VTA-NAc神经环路上的BDNF信号分子，发现可产生明显的抗伤害效应。结合这些研究结果，我们认为，在中脑奖赏系统，VTADA神经元合成BDNF，通过顺行轴突转运将其从VTADA神经元胞体运转到VTA投射靶区中的轴突末梢，BDNF从轴突末梢释放后，作用于靶区神经元上的TrkB受体介导相应的生理或病理反应，BDNF在靶区轴突末梢的释放很大程度上依赖于VTADA神经元放电频率和放电模式。VTADA神经元调节BDNF在其投射靶区的释放可能是中脑奖赏系统选择性调控疼痛感觉与负性情感的分子机制（图2）。
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