文章来源：PainMedicine
编译：芦海医院麻醉科
在欧洲中度至重度慢性非癌症疼痛的患病率估计为20%。在德国，对原发性头痛患病率的大样本人群研究（PH）估计2.6%的普通人群患头痛≥15天/月，1.1%为偏头痛，药物过量性头痛（MOH），如慢性头痛镇痛药的过量使用所导致的慢性头痛，估计其全球患病率为0.5%-7.2%。大约7%的人患有某种形式的慢性神经性疼痛（NP）。
慢性疼痛的社会和经济负担是惊人的，因为它干扰日常活动，降低生产力，影响个人关系，并导致抑郁症状。WHO把偏头痛列为第六高的致残原因，药物过量性头痛（MOH）为第三高致残原因。根据美国的数据，用于偏头痛，腰背疼痛，纤维肌痛的医疗服务和镇痛药的年平均费用的是大约美元，用于治疗HIV相关性疼痛和多发性硬化超过25,美元。尽管用于癌症疼痛治疗的费用低于0美元，但也为持续性疼痛的深远影响敲响警钟，因为他是导致慢性疾病的基本条件。
大多数患有原发性头痛和慢性疼痛的患者不能得到令人满意的疗效。项欧洲调查报告称，43-81％的头痛患者对治疗不满意，主要原因是处方药物的有效性差。大约25-50％的三叉神经痛患者（TN）对药物治疗效果差，外科手术并不总是可行的，这些患者偶尔还会导致严重的并发症。目前只有30-40％的慢性神经性疼痛（NP）患者可以通过目前的治疗方法降低≥50％的疼痛。最近的一项meta分析中，一线NP药物只有不到30%的患者对其有反应，其他的治疗数据甚至更差。这些药物还有较高的脱治疗率。阿片类镇痛药、非甾体类抗炎药、环氧合酶-2抑制剂，和阿片类药物广泛用于缓解疼痛；然而，不良事件和副作用的报道增加，相关警告和指南已经发布，建议处方管理并谨慎使用。由于目前的药理学方法对PH,TN,NP和其他类型的慢性疼痛的研究是不够的，需重新考虑新的替代治疗方案。
Botulinumneurotoxin（肉毒毒素）是一个行之有效的治疗慢性偏头痛的方法，也是一种新兴的治疗其他类型的原发性头痛，三叉神经痛，神经性疼痛的方法。肉毒杆菌神经毒素（BoNT）是由厌氧菌肉毒杆菌产生的有效天然毒素，通过抑制可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNARE）复合物阻断神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放。BoNT是公认的一种安全有效的治疗脑卒中引起肌肉强直，多发性硬化症和脊髓损伤，以及肌张力障碍、震颤等运动障碍。指南指出，肉毒毒素无论是单独使用亦或联合康复治疗，都是作为痉挛和局限性肌张力障碍的一线治疗药物。偶然观察到疼痛症状可以导致肌张力增高，并且可以揭示动物模型中注射BoNT后的不同时间里的效果的产生机制。动物模型表明，BoNT可以通过与SNARE复合物的相互作用来有效控制疼痛，所述SNARE复合物阻断突触小泡融合并抑制各种疼痛调节性神经递质的释放，包括谷氨酸，物质P，降钙素基因相关肽和疼痛感应跨膜受体，如神经元质膜上的瞬时受体电位通道。此外，越来越多的证据表明BoNT的镇痛和抗炎作用通过外周神经和脊髓的各种分子途径进行介导。图1总结了BoNT可以调节疼痛的神经生物学机制及其可能的解剖水平。
本文通过通过检索年1月1日至年12月31日的电子数据库MEDLINE“pain”或者“肉毒杆菌A”。PubMed搜索产生了84项随机对照试验（RCT）和36项Meta分析或系统综述，表明BoNT-A治疗慢性疼痛的作用数据一致。表1总结了至少有一项Meta分析的条件。
基于多中心随机对照试验的数据，BoNT-A于年获得治疗慢性偏头痛的监管批准，尽管其作用机制尚未完全阐明。BoNT作为偏头痛预防性治疗的Meta分析表明，与安慰剂相比，BoNT-A与慢性头痛和CM有微小相关性(如一个月可减少2.1-2.3次的头痛发作)，而与阵发性偏头痛或慢性紧张性头痛无关（不能减少阵发性偏头痛或慢性紧张性头痛的发作次数）。总体来说，BoNT不良事件在CM患者中很少，且并不严重。
数据表明，咬肌肌肉注射肉毒毒素可以改善颞下颌关节紊乱病患者疼痛（TMD）和TTH。TMD系统回顾显示与对照组相比，BoNT治疗后筋膜疼痛缓解显著。
五项高质量的随机对照试验表明，肉毒毒素很少或几乎没有影响，而两项低质量的RCT在慢性颈痛患者中表明BoNT-A和安慰剂之间几乎没有差异，两者都与物理治疗运动和止痛剂相结合。
最近出版的Meta分析得出结论，BoNT-A可能是TN患者的有效和安全的治疗选择，因为平均每天发作次数降低29.8%[8]。相反，BoNT未发现在枕骨神经痛中有效。
研究表明，肉毒毒素可能对外周NP有效，包括糖尿病性神经痛、带状疱疹后遗神经痛、外伤后疼痛。两项关于糖尿病NP的研究的Meta分析显示，在用BoNT-A治疗后，0-10视觉模拟量表（VAS）减少了2.0，临床症状显著改善，且不良反应少。一项外周NP的RCT显示，24周内数值评分量表减少0.8。继发性脊髓损伤RCT显示4周显着降低（有效：18.6±16.8;BoNT-A）和8周（有效：21.3±26.8;安慰剂：0.3±19.5）。NeuPSIG推荐BoNT-A作为NP的第三线药理治疗，赋予其与强阿片类药物相同的推荐强度。该建议主要基于BoNT-A的高耐受性和与阿片样物质有关的安全性问题，尽管其效能及大量证据支持阿片类药物，特别是羟考酮和吗啡的有效性证据。
8例RCT证实BoNT-A对肌筋膜疼痛综合征无明显影响。研究表明，肌肉注射肉毒毒素注射可以减轻疼痛。肌内注射BoNT-A可能会减轻疼痛，并改善慢性肩痛的功能或痉挛性偏瘫或关节炎。在关节内BoNT-A注射用于难治性偏瘫肩痛也有类似的效果。四项RCT记录了BoNT-A60U注射到前臂伸肌，可缓解外侧上髁炎所致疼痛。最近的Meta分析比较了不同注射治疗对外侧上髁炎的作用。与安慰剂相比，BoNT-A效果更好。三项随机对照试验表明，在治疗腰痛和坐骨神经痛时应用肉毒毒素改善疼痛及功能，优于生理盐水注射、针刺或注射类固醇。踝关节骨性关节炎的RCT报告显示与透明质酸相比，BoNT没有显着性差异，也没有比运动疗法更有效。两个RCT的数据显示BoNT-A对足底筋膜炎的皮质类固醇有轻微的显着优势，但是可能会减轻疼痛。残肢痛外周注射BoNT不优于利多卡因和甲基泼尼松龙。骨盆疼痛也称膀胱疼痛综合征（BPS）或间质性膀胱炎，是一种具有不明确发病机制的复杂病症。六项RCT显示膀胱内BoNT-A注射可能显着改善疼痛。BoNT-A在研究中发现可改善癌症患者手术后和放射性疼痛。
因此，肉毒毒素对CM有效预防性治疗作用，并对头面颈部疼痛是有益的，以及TN，周围或脊髓NP，肌肉骨骼系统疾病继发性疼痛和BPS。但是一线药物的大数据表明，肉毒素的使用应谨慎考虑。
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